一般認為蛇起源于古代的某類蜥蜴。現今最古老的蛇類化石發現于中生代白堊紀初期(約7500萬年前）。蛇的出現時間可能在侏羅紀(1.8億年前）。在現代存活的爬行動物中，蛇目與蜥蜴目的親緣關系最為密切，有著許多相似的地方。在解剖結構方面（比較解剖學研究)主要表現為:①頭骨中屬于下顳弧的各骨退化或消失;②方骨與腦顱間具有可以活動的關節;③都有極發達的錮鼻器;④雄性都有成對的交接器。在蛋白質分子結構方面(分子生物學研究)表現為:①蛇目和蜥蜴目中一些種類的運鐵蛋白和血紅蛋白的電泳移動速度形成重疊的系列，目與目之間的區別不明顯;②美洲鬣蜥科和蛇目的血紅蛋白經胰蛋白酶水解所產生的肽類指紋圖也有許多共同的地方等等。
是什么條件促使古代的某類蜥蜴身體增長，失去四肢，逐漸演化成蛇目呢？一種觀點認為，蛇類是由古代水生生活的蜥蜴演化而來；另一種觀點認為，蛇類起源于生活在茂密草叢中的蜥蜴;還有一種觀點則認為，蛇類起源于地下穴居生活的蜥蜴。
在這三種認為的可能性中，蛇類起源于地下穴居生活方式的可能性似乎較大。因為，—方面，現代大多數較原始的蛇類都營穴居生活，如盲蛇科（Typhlopidae)和閃鱗蛇科(Xenopeltidae)的蛇仍然保持著祖先的生活方式;另一方面，現代某些營穴居生活的蜥蜴與蛇類具有更多相似地方(見圖2_4-1)，說明穴居生活的結果可能使蜥蜴出現類似蛇類的改變。當然，蛇類起源這個問題只有待獲得更多證據后才能最后定論。
