隨著天然毒素研究的迅速發(fā)展，利用天然毒素所具有的高度專一生物活性而進行的 臨床應(yīng)用已十分廣泛，蛇毒在毒素應(yīng)用的領(lǐng)域中占有顯著地位。科學(xué)家們將天然生物活性 物質(zhì)作為尋找新藥的重要向?qū)В叨镜睦靡岩鹆怂幚怼⑺幬铩⑸搬t(yī)學(xué)工作者們的 重視，在其臨床應(yīng)用研究方面也得到了迅速發(fā)現(xiàn)。本節(jié)所介紹的蛇毒組分主要是其中的類 凝血酶成分，它們的作用對象是血液系統(tǒng)，引起血液中纖維蛋白原等的降低，改變血液流 變學(xué)。為了更好地說明蛇毒類凝血酶的作用機制，先介紹一下蝮蛇毒及其組分對微循環(huán)及 血液流變學(xué)的影響。
一、微循環(huán)與微循環(huán)障礙的近代概念
(一）微循環(huán)的概念
生命的最基本特征之一就是新陳代謝，亦即是機體能不斷地和環(huán)境進行物質(zhì)交換和 能量交換、進行自我更新，這一過程停止，生命就會終止。人和高等動物體內(nèi)絕大部分細(xì)胞并不直接與外環(huán)境接觸，而其新陳代謝均有賴于微循環(huán)。微循環(huán)是指直接參與組織、細(xì)胞 物質(zhì)交換的那部分體液(血液、組織液、淋巴液)的循環(huán)。微循環(huán)應(yīng)該包括血液微循環(huán)、淋巴 微循環(huán)和組織導(dǎo)管(超微循環(huán)系統(tǒng)）。微循環(huán)正常功能的完成，一方面有賴于其結(jié)構(gòu)功能的 特點，另一方面又有賴于調(diào)節(jié)因素的作用。微循環(huán)的特點是:①血壓低:微動脈收縮壓約為 9.3kPa (70mmHg)，舒張壓為4kPa(30mmHg)左右；毛細(xì)血管近動脈端為4kPa (30mmHg),近靜脈端為2kPa(15mmHg);微靜脈血壓為1. 7kPa(13mmHg)。微血管的血 壓還因不同臟器、不同部位而有一定差別。②血流慢:血液在毛細(xì)血管段流速最慢，安靜時 平均速度在單一毛細(xì)血管內(nèi)為0. Olmm/s?lmm/s。③潛在容量大:全身毛細(xì)血管內(nèi)皮的 總面積大約為6 300m2,通常只有20%開放就能滿足組織新陳代謝的需要。④灌流量易 變：當(dāng)血壓不變,血管口徑擴大1倍時，灌流量增加16倍，如血壓下降50%，血管半徑擴 大20%，對組織灌流量還略有增加。研究微循環(huán)即是研究微血管、微血流以及周圍支配的 細(xì)胞與組織和微循環(huán)灌流的功能。
隨著微循環(huán)檢測技術(shù)的進步，“微循環(huán)”一飼自1954年在全美微循環(huán)會議上提出來后 1975年被正式使用。近幾十年來的研究表明，它不單純是血管通路，在屬性上，它既是循 環(huán)系統(tǒng)最末梢的部位，又是臟器的重要組成部分;在形態(tài)上，它既有脈管的共性，又有臟器 的特征;在功能上，它既是循環(huán)通路，又是物質(zhì)交換的場所;在調(diào)節(jié)上，它既受全身性神經(jīng)、 體液的調(diào)節(jié)，又受局部的調(diào)節(jié)。最近的研究致使人們對微循環(huán)又有了更新的認(rèn)識，即“微循 環(huán)”并非單純是機體整個循環(huán)系統(tǒng)的一部分，它具有自己獨特的結(jié)構(gòu)與功能，它是機體許 多器官中獨立的一個器官單位。這一新的概念促進了微循環(huán)的研究工作,亦將對人體生 理、病理的深入研究起到推動的作用。
在我國，活體生物顯微鏡觀察法是微循環(huán)研究中的常規(guī)手段。現(xiàn)階段我國人體微循環(huán) 觀察的主要部位是手指甲襞、眼球結(jié)膜、舌和唇等淺表組織或暴露部位。活體生物顯微鏡 觀察法，因其使用的設(shè)備和操作比較簡單，又是無創(chuàng)傷性的檢查，特別是借助此法能夠直 接看到微血管的形態(tài)、微循環(huán)中的血液流態(tài)、流速變化，在臨床上可對病人在短時間內(nèi)作 連續(xù)多次、多部位的動態(tài)隨訪觀察，故而在我國的臨床實踐中得到了較為廣泛的應(yīng)用。
(二）灌流
微循環(huán)障礙主要表現(xiàn)為灌流的障礙。根據(jù)灌流障礙的程度，可導(dǎo)致不同程度的組織、 細(xì)胞損害。
1.低流$態(tài)低灌流綜合征可引起重要臟器的缺血、缺氧，從而導(dǎo)致功能障礙。
2.無復(fù)流現(xiàn)象雖然微血管痙攣解除，但無血液恢復(fù)流動，這是因為:①內(nèi)皮細(xì)胞腫 脹;②微血管外周組織腫脹(間質(zhì)水腫)壓迫;③阻塞區(qū)解除后，其下游有血小板等阻塞，致 使組織、細(xì)胞缺血、缺氧疊加作用更甚。
3.再灌流損傷再灌流損傷的發(fā)生主要是自由基的損傷作用。缺血后的再灌流可激 活嗜中性白細(xì)胞中黃嗓呤氧化酶等酶從而產(chǎn)生超氧陰離子自由基(02_);通過Haler- Weiss反應(yīng)，由07轉(zhuǎn)化成羥自由基(OHO。OH.作用于細(xì)胞膜上的脂質(zhì)基團，脂質(zhì)就產(chǎn) 生過氧化作用，導(dǎo)致膜功能障礙，致使細(xì)胞壞死;OH.作用于脫氧核糖核酸(DNA)分子， 致使細(xì)胞突變;OH.作用于蛋白分子，可導(dǎo)致各種酶類滅活。這就是微循環(huán)障礙的近代概 念。
二、微循環(huán)障礙性疾病的概念
發(fā)生在微循環(huán)水平上的血管和血流的形態(tài)異常和功能紊亂稱為微循環(huán)障礙。 微循環(huán)障礙導(dǎo)致組織血液營養(yǎng)性灌流明顯減少，引起一系列缺血、缺氧性病變，嚴(yán)重 時甚至造成臟器功能不全或衰竭而引起疾病，稱為微循環(huán)障礙性疾病。 目前，一般將毛細(xì)血管的功能性障礙或器質(zhì)性病變統(tǒng)稱為微血管病（Microangiopathy); 也有人根據(jù)微血管內(nèi)出 現(xiàn)微血栓的病理生理特點而稱為血栓性微血管病 (Thrombotic microangiopathy)。實質(zhì)上此類疾病統(tǒng)稱為微循環(huán)障礙性疾病。
(一） 微循環(huán)障礙的表現(xiàn)和發(fā)生機制
微循環(huán)障礙時，體內(nèi)微循環(huán)中可出現(xiàn)微血管功能障礙、微血流紊亂、微血管管壁損害、 微血管壓力異常和微血管周圍的病變、血液流變學(xué)的改變等一系列病理現(xiàn)象。
1. 微血管功能障礙微血管舒縮功能異常，在微循環(huán)障礙中出現(xiàn)較早，而且常見。 具有平滑肌結(jié)構(gòu)的微血管對體液性因素的調(diào)節(jié)十分敏感。局部的體液物質(zhì)分為兩大 類:第一類包括神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素等)、血管活性物質(zhì)(組胺、緩激肽等）以及組織代 謝產(chǎn)物。前者引起微血管舒縮反應(yīng)，后二者引起擴血管反應(yīng)。第二類如單胺氧化酶抑制劑、 細(xì)菌內(nèi)毒素、血管緊張素、各種陽離子及激素等，是間接作用于微血管平滑肌的物質(zhì)，可能 是通過使腎上腺素、去甲腎上腺素失去活性或與其競爭受體等方式引起微血管功能障 礙。 微血管還有肌源性自動調(diào)節(jié)，當(dāng)微血管內(nèi)壓升高時，微血管平滑肌收縮、口徑縮小;微 血管內(nèi)壓降低時，則出現(xiàn)相反的變化。微循環(huán)障礙時發(fā)生的微血管痙攣，以微動脈、毛細(xì)血 管前括約肌及微靜脈為最強。前二者的痙攣可造成該處微血管內(nèi)的血液與全身循環(huán)隔斷， 嚴(yán)重時甚至使微血管完全閉鎖，造成微循環(huán)血液灌流明顯減少，引起缺血、缺氧狀態(tài);而微 靜脈的強烈痙攣可造成微循環(huán)的瘀血和缺氧。 在病理情況下，微循環(huán)中動靜脈短路開放，特別是肺組織中大量的動靜脈短路開放， 可使肺靜脈血含氧量降低，從而降低全身微循環(huán)血液灌流的有效性，后果更為嚴(yán)重。
2. 微血流紊亂最早發(fā)生的變化，常是微血管壁與血細(xì)胞間發(fā)生粘附，尤以血小板 與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附發(fā)生最早，這對很多病理過程的發(fā)展具有重要意義。可直接引起相應(yīng)臟 器微循環(huán)血流障礙，常是臟器發(fā)生功能障礙的開始。 微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷致使其下膠原纖維暴露，而膠原纖維中的賴氨酸殘基帶陽電， 與血小板表面所帶的陰電相互吸引而粘附，并引起血小板聚集和釋放反應(yīng)，迅速聚集成塊，并吸引更多的血小板和其他血細(xì)胞。同時紅細(xì)胞也可發(fā)生聚集。正常情況下紅細(xì)胞均 勻地混懸于血漿之中，紅細(xì)胞及血管內(nèi)皮表面均帶負(fù)電，二者相互排斥。微循環(huán)障礙時，紅 細(xì)胞表面電荷靜電單位減少而引起紅細(xì)胞聚集。
微血流速度的緩慢或停滯，產(chǎn)生齒輪狀節(jié)律性流動或擺動是血細(xì)胞聚集的原因或結(jié) 果，二者形成惡性循環(huán)。微循環(huán)障礙時的活體觀察中，血流呈粒狀或絮狀，進而白細(xì)胞聚 集，紅細(xì)胞膜破壞而出現(xiàn)血液“淤泥化”(Sludging)，最后導(dǎo)致DIC。 血管壁有損傷，血小板大量聚集成DIC時，在微靜脈等處有時可見到緊貼微血管壁
緩慢翻滾而過的白色微小血栓，這種血栓是以血小板聚集為基礎(chǔ)的，其中可能包含有白細(xì) 胞。
1. 微血管壁的損害引起微循環(huán)障礙的各種病因，包括如細(xì)菌、病毒、理化因素等原 始病因和缺血缺氧、酸中毒等繼發(fā)病變，這些因素可對微血管壁發(fā)生作用，使其直接或間 接受到損害。此時最早出現(xiàn)的反應(yīng)是血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和分離，嚴(yán)重時呈“皰疹”樣突起， 甚至發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞脫落,從而造成微血管管腔狹窄與微血流的各種障礙。
微血管壁的完整性及伸展性受到嚴(yán)重破壞，以致造成微血管延長、彎曲、局部擴張或 微血管瘤(Microaneurysm)。這些病變又可進一步加重血流緩慢、游滯，并在病變局部形 成病理性的微小血池(Micropool)。這里最容易產(chǎn)生血小板、白細(xì)胞或紅細(xì)胞的聚集，從而 加重微血流的“淤泥化”，促成局部或全身的血管內(nèi)凝血。此外，由于微血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的 壞死、脫落，內(nèi)皮細(xì)胞下膠原纖維的暴露，血漿與膠原纖維接觸，激活內(nèi)凝血系統(tǒng)，也可造 成局部或全身的血管內(nèi)凝血。微栓塞綜合征(Microembolism syndrome)的形成即與微循 環(huán)的這些變化有關(guān)。
微血管壁通透性增高的機制是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴大與基底膜破壞。內(nèi)皮細(xì)胞 間正常情況下有?2(Vm的狹縫,微循環(huán)障礙時，由于組胺、5-羥色胺、緩激肽使血的 酸性增強，滲透壓明顯增高等因素，使內(nèi)皮細(xì)胞間狹縫加大，加之具有半透膜特性的毛細(xì) 血管基底膜的破壞，而使毛細(xì)血管通透性明顯增高。此外尚與一些因素有關(guān)，包括組織代 謝產(chǎn)物、化學(xué)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)毛細(xì)血管通透性的球蛋白系統(tǒng)、白細(xì)胞誘導(dǎo)素等。微循環(huán)障礙時， 微血管通透性較高的部位是在毛細(xì)血管的靜脈端和微靜脈。微血管通透性升高致使有效 循環(huán)血量明顯減少、血液濃縮，形成惡性循環(huán)。
2. 毛細(xì)血管壓力的改變毛細(xì)血管靜水壓是心臟給予循環(huán)血液剩余的壓力。心臟產(chǎn) 生壓力的變化影響微循環(huán)內(nèi)壓力的變化。液體靜水壓或毛細(xì)血管后阻力的變化亦會影響 毛細(xì)血管壓。
毛細(xì)血管內(nèi)外壓力之差稱為跨壁壓力，它能影響微血管平滑肌的舒縮狀態(tài)。毛細(xì)血管 血流增多和跨壁壓力的升高直接刺激微動脈和毛細(xì)血管前括約肌，使微血管平滑肌收縮， 血管口徑縮小，毛細(xì)血管內(nèi)壓降低，反之，跨壁壓力降低，可使微血管舒張。
急性微循環(huán)障礙時，由于微動脈劇烈收縮，微循環(huán)中血流主要走直捷通路，毛細(xì)血管 內(nèi)血流很少，流速減慢甚至停滯，毛細(xì)血管中液體靜水壓降低，組織間液就可通過毛細(xì)血 管壁進入微血管，使毛細(xì)血管得到部分充盈，起到“自身輸液”的作用（如一個中度失血患 者，以150ml/h的速度充盈毛細(xì)血管，總量可達(dá)1 500ml/h左右）。但對組織細(xì)胞來說又有 不利的一面。隨著微循環(huán)障礙的發(fā)展，微靜脈的強烈收縮導(dǎo)致血流停滯，致使微循環(huán)瘀血、 缺氧、酸中毒加重，代謝產(chǎn)物及組胺等舒張血管物質(zhì)積蓄，使微血管平滑肌對兒茶酚胺的 反應(yīng)性降低，此時血液除通過直捷通路外，而經(jīng)過毛細(xì)血管前括約肌大量涌入毛細(xì)血管 網(wǎng)，毛細(xì)血管液體靜水壓上升，功能性細(xì)胞外液通過毛細(xì)血管壁進入毛細(xì)血管的“自身輸 液”作用停止。微血管壁通透性升高，血液成分大量外滲的速度可達(dá)600ml/h，嚴(yán)重時微血 管壁破損可發(fā)生漏血現(xiàn)象。
5.微血管周圍的病變微血管長時間痙攣、擴張、瘀血和通透性增高，其周圍就會產(chǎn) 生程度不等的滲出和出血。輕微時，微血管外形仍然完整;嚴(yán)重時，可有微血管管壁彈性降低、血管延長、彎曲、局部擴張、形成微血管瘤等，在此基礎(chǔ)上，終于因管壁破壞而出血。
在微循環(huán)活體觀察中見血柱輪廓模糊，時隱時現(xiàn)。嚴(yán)重的滲出反過來壓迫微血管壁， 加重微循環(huán)障礙。微血管的出血新鮮時呈鮮紅色，陳舊時呈暗紅色或黃褐色。
微血管的痙攣、缺氧可影響其多種結(jié)締組織中的肥大細(xì)胞，肥大細(xì)胞在脫顆粒反應(yīng)時 產(chǎn)生許多體液性因子(如組胺等）。它們作用于微血管，引起微血管的舒縮反應(yīng)或使通透性 升高，從而加重微循環(huán)障礙。
6.血液流變學(xué)的改變血液流變學(xué)是研究有關(guān)血液流動行為的學(xué)科;是研究血液及 其有形成分的流動性質(zhì)與變形規(guī)律的科學(xué);是專門研究血液流動性、粘滯性、變形性和凝 固性的科學(xué)。可分為宏觀血液流變學(xué)、細(xì)胞流變學(xué)及分子流變學(xué)。
測定血液、血漿或血清的粘度，對微循環(huán)障礙性疾病的臨床應(yīng)用，對了解血液在血管 內(nèi)循環(huán)流動狀況及其生理和病理條件下的變化規(guī)律，對許多疾病的病因研究、診斷和鑒別 診斷、疾病的發(fā)展和預(yù)后判斷以及療效觀察、預(yù)防保健等均有一定幫助。微循環(huán)障礙的程 度和血液、血漿粘度增高的程度同疾病嚴(yán)重的程度相一致，三者之間有著良好的平行關(guān) 系。對急性微循環(huán)障礙性疾病(如休克、DIC等)、慢性微循環(huán)障礙性疾病(如腫瘤、紅斑狼 瘡等)的診斷均有其實用價值，這些病發(fā)生時均有其血液流變學(xué)方面各項指標(biāo)的變化。
總之，影響微循環(huán)的因素有:①血液的量與質(zhì);②微循環(huán)的前后負(fù)荷;③血管和淋巴 管;④血管周圍的結(jié)構(gòu)。上述四個方面的功能、結(jié)構(gòu)、代謝的完整是保證正常微循環(huán)的條 件，其中任何一種因素的異常均會導(dǎo)致微循環(huán)障礙。
微循環(huán)可以作為很多病理過程的原發(fā)部位或原發(fā)應(yīng)答 gan”)。微循環(huán)障礙經(jīng)常發(fā)生于創(chuàng)傷、修復(fù)、炎癥、水腫、休克、腫瘤、過敏反應(yīng)、組織或器官 移植的排斥反應(yīng)等過程。微循環(huán)障礙性疾病很多，如糖尿病、腎臟疾病、結(jié)締組織疾病、外 周動脈缺血性疾病、冠狀動脈疾病、高血壓病、血液疾病、肺部疾病與肺心病、腦部疾病、眼 部疾病和皮膚疾病等。
