如前所述，我國在70年代后期開始研制蛇毒酶制劑，主要作為抗凝劑治療血栓性疾 病。國內研制的幾種酶制劑包括沈陽藥學院和昆明動物研究所分別研制的“蝮蛇抗栓酶” 和“去纖酶”,在1981年幾乎同時完成了臨床觀察，通過了技術鑒定。以后，沈陽藥學院又 與中國人民解放軍238醫院合作，發現長白山地區的白眉蝮蛇毒是生產蝮蛇抗栓酶(清栓 酶)的優質原料，生產的成品副作用更小，療效更好，在1984年召開了鑒定會，命名為“蝮 蛇抗栓酶”，又名為“清栓酶”。沈陽藥學院和昆明動物所研制的“蝮蛇抗栓酶”和“去纖酶” 分別以蛇島蝮蛇和尖吻蝮蛇毒為原料,其中中國醫科大學蛇毒研究室又以浙江蝮蛇毒為 原料，研制出“江浙蝮蛇抗栓酶”(又名蛇毒抗栓酶、Svate)，1985年通過鑒定。目前，蛇島 蝮蛇抗栓酶因缺蛇毒來源未被批準生產。臨床推廣應用較多的是清栓酶和江浙蝮蛇抗栓 酶。這幾種酶制劑，雖然商品名稱不同，但均為非純化組分，主要成分是精氨酸酯酶，因此 純度不高。這些酶制劑除起抗凝作用外，還能增加毛細血管的通透性和起纖溶作用。1997 年初衛生部藥政局頒發了新的高純度類凝血酶制劑——降纖酶，為電泳純單一組分的酶 制劑，目前價格十分昂貴，難以在臨床應用上普及。江浙蝮蛇抗栓酶已由衛生部藥品生物 制品檢定所核實不具有類凝血酶活力且純度差，不適合藥用，為此部頒標準規定降纖酶必 須從東北白眉蝮蛇毒或尖吻蝮蛇毒為原料提取。
 

為了 了解蝮蛇毒抗凝制劑可能產生的毒性作用，對長白山白眉蝮蛇毒制劑——清栓 酶及浙江產蝮蛇毒制劑——江浙蝮蛇抗栓酶進行了毒性試驗。

1.急性毒性試驗以清栓酶分別給小白鼠腹腔注射及尾靜脈注射，測定其LD5。。腹 腔注射藥物后發現有的小白鼠在30min中即出現毛蓬松、蜷縮、抖動、萎靡、厭食、嗜睡， 4h后高劑量組7. 2IU/kg出現安靜進而死亡，多數在6h?8h死亡。對死鼠解剖發現腹膜 廣泛出血、瘀血，腸系膜、肝、腎、肺有出血點，未見腦出血現象。根據結果，按寇氏法計算， LD5。為5. 32±0.15IU/kg。以小白鼠尾靜脈主射藥物，短時間內即出現與腹腔注射類似現 象，注射部位瘀血，3h后出現有死亡者,24h后觀察結果，按序貫法計算，靜脈給藥LD5。為3.75±0. 84lU/kg。臨床選用有效劑量0. 012IU/kg左右，靜脈給藥相當于小白鼠LD50W 1/200,可認為是安全的。

 

用簡化機率法，江浙蝮蛇抗栓酶經小白鼠尾靜脈注射后,死亡最快者立即死亡，最遲 為24h。其中出血致死占95%以上，結果表明小白鼠尾靜詠LD5。為. 06±0. 118IU/kg。

2.亞急性毒性試驗為觀察連續用藥后可能產生的副作用，用清栓酶對家兔系統用 藥，由耳靜脈給藥，連續觀察8周?12周，處死后病理檢查。實驗期間觀察動物精神狀態 良好，體重均有不同程度增加，食量、尿便、體溫等未因長期用藥而異常，臨床化驗用藥前 后也無明顯差異。高濃度組(0.2IU/kg)谷-丙轉氨酶似有所增加，但無統計學意義。經組 織學檢查發現心、肺、腎、腦、腎上腺、胃、腸等臟器，對照組與用藥組未見明顯差異。低濃度 組(0. 012IU/kg)中一只家兔用藥12周可見肝臟細胞有腫脹、變性及氣球樣改變。中濃度 組(0.10IU/kg)可見肝臟有不同程度的肝細胞腫脹、顆粒變性、空泡變性，但小葉界限清 楚，停藥1月后解剖正常。高濃度組主要表現廣泛的肝小葉中心帶、邊緣帶、中心帶細胞腫 脹、空泡變性、肝小葉界限欠清楚，但停藥1月改變明顯減輕。提示清栓酶用量大，時間長， 對肝臟有一定損害，但停藥后一定時期可以恢復，對肝臟的影響是可逆的。

用大鼠、兔分別以江浙蝮蛇抗栓酶連續皮下注射給藥3周。大鼠組給藥最初3日有厭 食、厭水、活動較少等表現。3日后活動正常，體重無明顯變化，肝、腎功能及血象檢查均在 正常范圍內。組織學檢查心脾未見明顯改變，肝臟未見有帶狀及片狀壞死。肺臟表現有一 定的出血性病變，且有相應的肺泡內出血病變，出血例數與劑量呈平行關系，且有一定比 例的肺間質血管周圍浸潤。腎臟間質內會因給藥發生灶片狀血漿浸潤，病變程度與劑量有 關。低劑量（0.003IU/kg)沒有這種現象出現，中劑量（0.005IU/kg)及高劑量（0.05IU/ kg)組有部分出現。各組均有不同程度曲管內透明管型及血管周圍血漿浸潤。而兔組的 肝、腎、肺等臟器，檢查無明顯中毒表現，部分有出血現象，對照組與實驗組無明顯差異。說 明常規劑量下連續用藥是安全的。

3.慢性毒性實驗對家狗分別以清栓酶及江浙蝮蛇抗栓酶連續靜脈注射觀察。清栓 酶連續用藥25周，前肢或后肢靜脈注射。設低濃度組(0. 012IU/kg)及高濃度組(0. 10IU/ kg)，并以等量生理鹽水作對照組。實驗期間各動物精神狀態良好，體重均有不同程度增 加，飲食、尿便、體溫及血象、血小板、血脂、肝功、尿素等均未因長期用藥而異常。

大體解剖檢查各臟器均未發現明顯病變。組織學檢查心臟內、外膜下有少數分散的脂 肪細胞浸潤，腎臟個別區域上皮細胞漿發生疏松等局灶性病變，但這些改變在對照組均存在，說明與清栓酶無關。肝、肺、睥、腎上腺、胰腺、胃腸、腦及生殖器官均未見明顯病變。結 果表明清栓酶高出臨床用量(0.01IU/kg)的10倍對動物臟器無損害，并且長期用藥無副作用。